Porque algumas pessoas perdem mais peso com medicamentos GLP-1

Um novo estudo concluiu que alterações comuns no ADN podem ajudar a prever quanto peso as pessoas perdem com medicamentos de emagrecimento muito usados, como Ozempic ou Mounjaro.

A descoberta aponta directamente para os próprios receptores-alvo destes fármacos, enquadrando resultados irregulares e efeitos secundários gastrointestinais como partes da mesma narrativa biológica.

Porque é que os resultados variam

Num inquérito que recolheu respostas de quase 28.000 pessoas a tomar estes medicamentos, a perda de peso oscilou entre discreta e muito marcada.

A partir desses relatos, investigadores do 23andMe Research Institute atribuíram uma parte dessa diferença a um gene de receptor ligado de forma imediata ao mecanismo de acção dos fármacos.

Cada cópia da variante-chave esteve associada a cerca de 1,7 libras adicionais perdidas, um aumento modesto que, ainda assim, indicou uma vantagem genética bem definida.

Essa vantagem, porém, não explica a maior parte da variabilidade entre doentes, o que significa que ainda falta completar o resto do quadro.

Onde é que os genes actuam: o receptor GLP1R

Esse receptor encontra-se em células que ajudam a regular o apetite, pelo que uma pequena alteração no ADN pode modificar a mensagem que estes medicamentos transmitem.

A equipa detectou o sinal em GLP1R, o gene que determina como o organismo responde a estes fármacos, e não num percurso auxiliar distante.

Como essa alteração no ADN modifica directamente a proteína do receptor, torna-se mais simples estabelecer uma ligação entre a variante e o efeito do medicamento.

Os investigadores consideram que a proteína alterada poderá permitir que mais receptores cheguem à superfície celular, o que poderá intensificar o sinal do fármaco.

Sobreposição com efeitos secundários

Uma das pistas surgiu na mesma região do ADN quando a equipa analisou pessoas que relataram náuseas ou vómitos.

Sinais próximos de GLP1R acompanharam esses efeitos secundários do estômago, o que encaixa na ideia de que uma maior actividade do receptor pode ter dois lados.

Na base de dados, quem apresentou mais náuseas ou vómitos também tendia a evidenciar maior perda de peso com estes medicamentos.

Essa associação não significa que sentir-se pior seja algo positivo, mas sugere que benefício e incómodo podem partilhar a mesma base biológica.

Um segundo receptor: o papel do GIPR

Ao contrário da semaglutida, um fármaco que imita uma hormona natural para reduzir o apetite, a tirzepatida também activa uma segunda via hormonal capaz de alterar a forma como o estômago e o cérebro reagem.

Nessa via adicional, uma variante em GIPR - um gene que ajuda as células a responder a uma hormona intestinal ligada à digestão - aumentou o risco de vómitos apenas com tirzepatida. Este medicamento actua em dois sistemas hormonais em vez de apenas um.

Pessoas com versões de alto risco em ambos os genes de receptores tiveram cerca de 15 vezes mais probabilidades de vomitar com tirzepatida.

Este padrão específico do fármaco é relevante porque distingue uma história da semaglutida de uma história da tirzepatida, em vez de as tratar como se fossem iguais.

Limites da influência genética

Ao longo da análise, os autores são cautelosos quanto a um ponto central: os genes não foram o principal motor.

Sexo, escolha do medicamento, dose, tempo de tratamento e presença de diabetes explicaram mais da diferença na perda de peso do que a genética.

Entre os participantes, as mulheres tenderam a perder mais peso, e as pessoas com diabetes tipo 2 tenderam a perder menos.

Esse equilíbrio torna o resultado útil e realista, já que o ADN explica apenas uma parte da história e não o seu todo.

Estimar a resposta ao tratamento

Ao combinar informação genética com historial clínico, o grupo conseguiu organizar as pessoas em grupos com respostas claramente diferentes.

Esse modelo explicou cerca de um quarto da variação na perda de peso de pessoa para pessoa, sendo que a maior parte do poder preditivo veio de factores não genéticos.

Num blogue público, a equipa afirmou que as projecções ao fim de um ano iam de cerca de 6% a 20% de perda de peso.

O risco de náuseas ou vómitos, no mesmo instrumento, variou de 5% a 78%, ilustrando quão grande pode ser a diferença.

Registos confirmaram os inquéritos

As respostas ao inquérito tornaram o estudo possível, mas os registos clínicos forneceram um teste mais exigente.

Quando 195 pessoas tinham ambas as fontes, as duas medidas evoluíram em conjunto, embora a perda de peso auto-reportada continuasse a ser mais elevada.

Uma verificação independente no programa All of Us do NIH voltou a encontrar o principal sinal de eficácia, reforçando a confiança no resultado.

Essa confirmação também evidenciou uma limitação, porque as pessoas recordam o tratamento de forma diferente e os registos de saúde muitas vezes não incluem cuidados prestados noutros locais.

Uso crescente destes medicamentos

O uso de agonistas do receptor GLP-1 - medicamentos que replicam sinais intestinais e reduzem o apetite - expandiu-se rapidamente nos Estados Unidos.

Uma sondagem nacional concluiu que cerca de um em cada oito adultos norte-americanos já tinha experimentado um destes medicamentos.

Num ensaio decisivo com semaglutida, adultos com excesso de peso ou obesidade perderam cerca de 14,9% do peso corporal após 68 semanas.

Um grande ensaio com tirzepatida elevou a perda média ainda mais, o que ajuda a explicar porque é que as diferenças de resposta passaram a ter tanta importância.

Limites da utilização actual

Apesar disso, os clínicos ainda não conseguem usar uma zaragatoa na bochecha para escolher o medicamento ideal, a dose certa ou o ritmo adequado para cada doente.

Ainda assim, o estudo traça um esboço de medicina de precisão - tratamento ajustado à biologia da pessoa - numa área em que a prática continua a assentar, em grande medida, em tentativa e erro.

“Identifying these variants in the GLP1R and GIPR genes provides an important new insight into why these medications impact people in distinct ways,” disse o Dr. Adam Auton, Vice President of Human Genetics at 23andMe Research Institute.

Por agora, o passo seguinte mais sensato é realizar testes maiores e mais diversos que mostrem quando é que a genética altera efectivamente uma prescrição.

Próximos passos na investigação

O que fica é uma imagem mais nítida sobre porque é que os mesmos fármacos populares podem ser sentidos como muito eficazes, decepcionantes ou intoleráveis consoante o doente.

À medida que as bases de dados se expandirem para além de amostras maioritariamente femininas e maioritariamente europeias, a promessa dependerá de demonstrar que estes sinais conseguem orientar melhores decisões nas consultas.